中和抗體和HIV的那些事

來源: 北京義翹神州科技有限公司   2019-6-6   訪問量:4298評論(0)

我們知道,抗體是免疫系統產生的一種蛋白質,可以附著在病毒或者其它病原體上。但并不是所有的抗體都是對病原微生物具有特異性的中和抗體。中和抗體是由適應性免疫應答細胞分泌的一種可溶性蛋白, 能夠與病原體表面的抗原結合。病毒入侵人體后,免疫細胞把中和抗體分泌到血液中,后者與血液里的病毒顆粒結合,從而阻止病毒黏附靶細胞受體,這樣病毒就被「中和」掉了。

由于中和抗體是在病毒進入細胞之前破壞病毒的,所以,如果在接觸病毒之前體內就存在抗體,那么就能有效地預防病毒感染。對于病毒感染,產生高水平的特異性中和抗體才是保護病人免受生命威脅的關鍵。現有的疫苗如麻疹疫苗、甲/乙肝疫苗和脊髓灰質炎疫苗等都是使接種者產生中和抗體來抵御病毒的。

艾滋病作為一種致死率極高的惡性傳染疾病,是當前最棘手的醫學難題之一。安全、有效的疫苗和實現功能性治愈是艾滋病治療尚待攻克的兩大難題。在抗擊艾滋病的漫長歷史中,中和抗體作為最前沿的研究熱點之一被寄予厚望,科研人員一直在努力研制使人產生中和抗體的 HIV 疫苗,期望未來能帶來顛覆性的技術突破,在艾滋病功能性治愈乃至根治上發揮重要作用。

什么是廣譜中和抗體(bnAbs)?

HIV 是一種變異性病毒,擁有成千上萬種不同的毒株。機體感染艾滋病病毒后免疫系統會產生抗體,少數初級抗體會通過識別 HIV 病毒膜蛋白表面一些極少發生變異的位點,持續追蹤病毒變異,并最終在與變異病毒不斷的「斗爭「中成長為可以捕獲多種病毒株的廣譜中和抗體。bnAbs 是一種非常罕見的抗體,它們是隨著機體 HIV 的不斷進化所驅動的連續性突變適應誘導產生的。

HIV 的免疫治療--廣譜中和抗體

90 年代中期,何大一博士發明了著名的「雞尾酒」療法,即高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)法。HAART 能長期、有效地控制病人體內的病毒復制,病人甚至可以存活到預期壽命,但其缺陷在于無法完全清除體內的艾滋病病毒(HIV),一旦病人停止服用抗病毒藥物,病毒又會卷土重來。所以,尋找能夠治愈艾滋病的方法是無數研究 HIV 的科學家共同努力的方向,而艾滋病的免疫治療就是其中一個重要方向。

艾滋病的免疫治療大致可以分為基于抗體的抗 HIV 策略,基于 HIV-1 治療性疫苗的策略,免疫治療與抗病毒治療相結合以及其他免疫治療法四類。基于抗體的抗 HIV 策略又包括廣譜中和抗體(bnAbs),免疫檢測點阻滯劑(ICBs)以及抗體介導的清除 HIV 感染細胞的策略。目前最受關注的是能夠直接阻斷病毒感染的廣譜中和抗體。

2009 年,美國科學家從一名女性感染者的血清中分離出兩種能中和 70% 以上 HIV 毒株的抗體。這一發現使廣譜中和抗體迅速成為 HIV 研究中最熱門的方向之一。受益于人源單克隆抗體分離技術的巨大進步,科學家們從 HIV 的「精英感染者」體內成功分離到數百種具有廣譜中和活性的單抗。但這類抗體產生過程十分艱難而緩慢,僅有少部分感染者在感染很長時間后才能產生不同程度中和異體 HIV 的廣譜中和抗體。

bnAbs 主要通過結合 HIV-1 表面的 Env 蛋白來阻止 HIV 感染宿主細胞。已發現的抗 HIV 中和抗體包括 VRC01、3BNC117、10-1074 及 N6 等,雖然這些 bnAbs 能覆蓋大部分病毒株,但臨床試驗發現單個中和抗體持續抑制病毒幾周后都會不可避免的出現病毒反彈。后來,科學家又設計了針對 HIV 不同表位的雙特異性廣譜中和抗體,以求進一步提高 bnAbs 的覆蓋率和抗病毒持久性。

抗 HIV 廣譜中和抗體的分類

中和抗體可以在病毒侵入宿主細胞、在細胞內組裝、成熟和釋放等多個階段發揮抗病毒作用。bnAbs 除了直接結合病毒外,還具有非中和的免疫調節功能,如產生抗體依賴的細胞介導的細胞毒性(ADCC)以及補體依賴的細胞毒性(CDC)作用等。目前已有的廣譜中和抗體,根據其在病毒上的作用位點可以大致分為五類。

a. 針對 CD4 結合表位:CD4 結合位點是病毒表面較為保守的構象性位點,也是疫苗設計的優選靶位點。b12、NIH45-46、VRC01、VRC07 及 3BNC117 等均是針對此位點的廣譜中和抗體;b. 識別包膜抗原 Env 三聚體的第一及第二可變區域(V1/V2 variable domain),如 PG9、PG16、PGT141-145、CH01-04 及 PGDM1400 等 bnAbs。

c. 針對第三可變區(V3 variable domain):如 PGT121-123、PGT125-131、PGT135、10-1074 和 2 G12;d. 針對 gp120/gp41 的交界區域:如 35O22、PGT151 和 8ANC195;e. 針對近膜側外部區(MPER),這也是病毒蛋白 gp41 的一個高度保守區域,對病毒融合過程至關重要,針對此位點的中和抗體包括 4E10、2F5 和 10E8 等。

作為 HIV 研究的熱門方向,大量抗 HIV 廣譜中和抗體正一波波襲來。盡管還存在許多問題和挑戰,相信隨著科學技術的不斷發展以及科研工作者的不懈努力,在不久的將來,艾滋病這一困擾醫學界的難題會逐漸被攻克。

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北京義翹神州(Sino Biological Inc.)擁有多種高品質中和抗體,覆蓋細胞治療的熱門研究領域。生產的中和抗體具有親和力高、內毒素含量低、不含疊氮鈉及 BSA、FCM 陽性、體內/體外均可實驗等多重優勢。除中和抗體外,還有一抗、二抗、標簽/對照/內參等多種抗體類型,且產品經多應用驗證(IHC/WB/IF/IP/ELISA/FCM...),自主研發,質控嚴格。詳情請咨詢 400-890-9989 或者訪問 cn.sinobiological.com。

高品質中和抗體


圖1. 人 CD3 (humanized OKT3) 抗體促進 CD4+ T 細胞增殖及 IFN-γ 分泌




圖2. 人 CD28 抗體與 CD3 抗體促進 IL-2 分泌


義翹神州中和抗體分子列表(部分)

IL-6IL23A/p19IL-4R/CD124PD1/PDCD1/CD279EGFR/HER1/ErbB1
RSV-FIL17/IL17aIL-6R/CD126VEGF/VEGFA/VEGF165IL-17R/IL-17RA/CD217
EGFNGF/NGFBEnterovirus 71 VP1Influenza A H10N8 HARANKL/TNFSF11/CD254
HGFHER3/ErbB3Enterovirus 71 VP4TNFR1/CD120a/TNFRSF1A



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